Gulyás Balázs - Lars Farde - Christer Halldin

A pozitron emissziós tomográfia (PET) az elmúlt két évtizedben forradalmi változásokat hozott a gyógyszerfejlesztés és a klinikai farmakológia területein is, különös tekintettel a központi idegrendszerre ható gyógyszerek vizsgálataira (Comar, 1995; Gulyás, 1997). A gyógyszerfejlesztés célja az egyes kóros állapotok leküzdésében használható minél hatékonyabb és egyszersmind minél kevésbé toxikus hatóanyagok viszonylag gyors kifejlesztése. A klinikai farmakológia fő célja ugyanakkor annak megértése, hogy milyenfolyamatok zajlanak le a szervezetben a gyógyszer beadásától kezdődően a klinikai hatások kialakulásáig bezáróan. Ezen belül a gyógyszer felszívódásának, a szervek közti eloszlásának, metabolizmusának, kiválasztásának folyamatai, azok mennyiségi paraméterei, a célszervek és a gyógyszer által befolyásolt cél-mechanizmusok változásai, illetve a szervezet egészében jelentkező változások állnak a klinikai farmakológiai vizsgálatok előterében. Bár ezen vizsgálatok állatban történő elvégzéséhez jól kialakított módszer- és eszköztár áll a kutatók rendelkezésére, a múltban az emberben történő vizsgálatokat több tényező korlátozta. A PET megjelenése mind állatban, mind emberben meghozta azt a lehetőséget, hogy az élő szervezet alapfolyamatainak megzavarása nélkül in vivo farmakológiai méréseket lehessen végezni, és mind a farmakológiai történéseket, mind az ezekkel szorosan összefüggő biokémiai és élettani változásokat az élő szervezeten belül - a pontos anatómiai viszonyok figyelembevételével - lehessen tanulmányozni, illetve a változásokat időben lehessen követni.

E rövid áttekintésben a PET módszernek a központi idegrendszerre ható gyógyszerek fejlesztésében és klinikai alkalmazásában betöltött szerepéből a legfontosabbakat ismertetjük röviden. A PET módszer - a farmakológiai kutatásokban betöltött számos szerepe mellett - kiemelkedően alkalmas a központi idegrendszerre ható gyógyszerek szerveken belüli eloszlásának felmérésére, a hatóanyag specifikus vagy a specifikus kötőképességének megállapítására és mérésére, a gyógyszer biokémiai és élettani folyamatokra való hatásának vizsgálatára, a optimális és individuális dózis korai megállapítására. E tulajdonságai miatt a PET az elmúlt években nemcsak bevonult a neurológiai és pszichiátriai kutatások eszköztárába, hanem annak egyik kiemelkedő fontosságú szereplője is lett.

A központi idegrendszer neurotranszmitter-receptor rendszerei

A humán farmakokinetikai kísérletek túlnyomó többsége arra irányul, hogy egy gyógyszer szervezeten belüli sorsát transzportjelenségek oldaláról vizsgálja meg, azaz mérje például a szer felszívódását, bejutását egyes szervekbe, eloszlását a szervek között vagy kiválasztását. A PET vizsgálatok e téren jelentős többletet nyújtanak a korábbi vizsgálati módszerekhez képest: amennyiben közvetlenül lehet egy gyógyszer hatóanyagát PET-izotóppal jelölni, a PET segítségével a szer koncentrációjának időbeli változásait lehet követni bármely szervben, illetve a szervezet egészében. Mivel a vizsgált szerek farmakokinetikája patológiás állapotokban a szervek károsodása miatt megváltozhat, PET-tel követni lehet az egyes betegségek során bekövetkező farmakokinetikai változásokat is.

A szervezetbe juttatott farmakonok a vérárammal igen hamar eljutnak az egyes szervekbe és a szervezeten belül az adott farmakonra nézve jellegzetes, időben változó eloszlást mutatnak. Bár az eloszlást több kémiai, illetve élettani tényező befolyásolja (a szer pH-ja, zsíroldékonysága, lipofilicitása, molekulasúlya stb., illetve az egyes szöveti terek közti diffúziós paraméterek, transzportjelenségek stb.) és emiatt a farmakon szervek közötti eloszlása nem egyenletes, a gyógyszerek nagy része nem mutat specifikus kötődési képességet a szervezet egyes elemeivel, például bizonyos sejtmembránban jelenlévő fehérjékkel szemben. Ilyenkor non-specific binding-ról beszélünk.

A központi idegrendszerre ható gyógyszerek hatásmechanizmusának egyik sajátságos vonása az, hogy a neurológiában vagy pszichiátriában használt legtöbb gyógyszer a központi idegrendszer specifikus kötőhelyeihez: a receptorokhoz kötődik (specific binding). A receptorok alapvetően a központi idegrendszer ideg-ingerület átvivő anyagainak vagy neurotranszmittereinek érzékelésében játszanak szerepet, azaz a sejtek közti kommunikációs mechanizmusok lényeges elemei.

Mivel számos idegrendszeri megbetegedés az agyi neurotranszmitter-receptor rendszerek kóros működésével kapcsolatos (1. táblázat), annak tanulmányozása, hogy a neurológiában vagy pszichiátriában használt gyógyszerek milyen módon befolyásolják ezen rendszerek működését, egyik alapkérdése a humán farmakológiai vizsgálatoknak.

1. táblázat: Néhány főbb agyi receptorrendszer és a velük kapcsolatban lévő idegrendszeri megbetegedések

Közvetlen radiotracer alkalmazások

A központi idegrendszerben használt farmakonok jó részét meg lehet jelölni PET-izotóppal és az így kapott radiofarmakont intravénásan a szervezetbe juttatva annak agyi eloszlását lehet tanulmányozni. A szervezetbe juttatott farmakont általában nem terápiás dózisban, hanem annál nagyságrendekkel kisebb, úgynevezett "tracer dózisban" (pg-ng nagyságrend) adjuk. Több bevált pszichiátriai vagy neurológiai gyógyszer van rendszeresen PET radioligandként is használatban, így például a Flumazenil, egy GABA_A-benzodiazepin antagonista hatású szedatívum. De gyakorlatilag szinte bármilyen gyógyszervegyület megjelölhető PET radioligandként; így megjelölésre került többek között az egyik hazánkban leggyakrabban használt orvosság, a Cavinton hatóanyaga, a vinpocetin is. A radiokémiai jelölés az esetek túlnyomó többségében egy metilálási folyamat, amely révén egy ¹¹C-t tartalmazó metil csoport épül be a molekulába.

A véráramba juttatott jelzett gyógyszer a központi idegrendszert a szervezet többi részétől izoláló, membránokat és sejtes elemeket tartalmazó rendszeren, a vér-agy gáton áthatolva bejut az agyba, ahol eloszlik (1. ábra). Az agyba kerülő gyógyszermolekulák egy része olyan kötőhelyeket: receptorokat talál magának, amelyekhez kisebb vagy nagyobb affinitással, megfelelő tracer kinetikai szabályokat követve, hosszabb-rövidebb időre "bekötődik": ez a specifikus kötődés ("specific binding") (2. ábra). Gyakorta egy gyógyszermolekula több receptor típushoz is magas affinitással kötődhet. A gyógyszerhatások tisztázása szempontjából azonban az az ideális eset, amikor egy molekula csak egy receptortípushoz mutat magas affinitást, így a farmakológiai hatások alapján az adott receptortípus jelentősége pontosan leírható, illetve fordítva: a molekula egyes receptortípusokhoz való affinitásának ismeretében a szer farmakológiai hatásai kiszámíthatóak (3. ábra).

1. ábra: A központi idegrendszerre ható gyógyszerek többségét az jellemzi, hogy a vér-agy gáton áthatolva az agyon belül eloszlanak (szabad ligand), ahol egy részük specifikus kötőhelyekhez: receptorokhoz kötődik (kötött ligand). A PET izotóppal jelölt vegyület, a radioligand időbeli eloszlását, illetve a receptorokhoz történő kötődésének paramétereit PET és megfelelő tracer kinetikus modellek segítségével (az ábra felső része) követni és mérni lehet.

2. ábra: A Cavinton® (Richter Gedeon Rt, Budapest) hatóanyaga a vinpocetin, amelyet 11 C izotóppal megjelölve annak szervezeten, illetve agyon belüli eloszlását lehet feltérképezni PET segítségével. A felvétel majmon történt, a melegebb színek magasabb vinpocetin felvételt mutatnak.

3. ábra: Az emberi agy receptorrendszereit az egyes receptortípusokhoz specifikus kötődést mutató receptor-ligandokkal lehet feltérképezni. A képen az emberi agyban lévő D1-dopamin receptorok láthatók, amelyek legnagyobb sűrűséggel az agy törzsdúcaiban találhatók.

Az ilyen típusú PET vizsgálatok segítségével meg lehet állapítani az egyes receptortípusok sűrűségét az egyes agyi struktúrákban ("receptor density", fmol/mg protein vagy pmol/g szövet), a receptorok kötési kapacitását ("maxium binding", B_max, pmol/ml), az alkalmazott radioligandok kötési, illetve disszociációs képességét a receptorokhoz ("equilibrium binding/díssociation constant", K_d, nmol), illetve a vizsgált gyógyszer affinitását a receptorokhoz ("specific binding"). Emellett pontosan mérni lehet a receptorok telítettségét ("okkupanciáját", "receptor occupancy", %) a gyógyszer különböző vérszintjei (plazmaszintjei) mellett, azaz dózis-hatás összefüggések kiszámolására van lehetőség.